A evolução da doença de Alzheimer
é dividido em quatro estágios, com um padrão progressivo de comprometimento cognitivo e funcional
Informações sobre Alzheimer
A doença de Alzheimer (DA), também chamada de doença de Alzheimer ou simplesmente doença de Alzheimer, é a forma mais comum de demência. Essa doença incurável, degenerativa e terminal foi descrita pela primeira vez pelo psiquiatra alemão Alois Alzheimer em 1901. Geralmente, é diagnosticada em pessoas com mais de 65 anos, [1] embora a doença de Alzheimer de início precoce, menos disseminada, possa ocorrer muito mais cedo. Estima-se que 26,6 milhões de pessoas em todo o mundo tiveram a doença de Alzheimer em 2006; esse número pode quadruplicar até 2050. [2]
A doença de Alzheimer (DA), também chamada de doença de Alzheimer ou simplesmente doença de Alzheimer, é a forma mais comum de demência. Essa doença incurável, degenerativa e terminal foi descrita pela primeira vez pelo psiquiatra alemão Alois Alzheimer em 1901. Geralmente, é diagnosticada em pessoas com mais de 65 anos, [1] embora a doença de Alzheimer de início precoce, menos disseminada, possa ocorrer muito mais cedo. Estima-se que 26,6 milhões de pessoas em todo o mundo tiveram a doença de Alzheimer em 2006; esse número pode quadruplicar até 2050. [2]Como identificar a doença de Alzheimer
Embora cada pessoa tenha a doença de Alzheimer de uma forma única, existem muitos sintomas comuns. [3] Os primeiros sintomas observáveis são frequentemente considerados erroneamente como preocupações ou manifestações de estresse "relacionadas à idade". [4] Nos estágios iniciais, o sintoma mais comumente reconhecido é a perda de memória, como a dificuldade de se lembrar de fatos aprendidos recentemente. Quando um médico ou médico é notificado e há suspeita de DA, o diagnóstico geralmente é confirmado por avaliações comportamentais e testes cognitivos, geralmente seguidos por uma varredura do cérebro, se disponível. [5] À medida que a doença progride, os sintomas incluem confusão, irritabilidade e agressão, alterações de humor, quebra da fala, perda de memória de longo prazo e retração geral da memória. [4] [6] Gradualmente, as funções corporais são perdidas, levando à morte. [7] O prognóstico individual é difícil de avaliar porque a duração da doença varia. A DA se desenvolve por um período indefinido de tempo antes de se tornar totalmente aparente e pode progredir sem diagnóstico por anos. A expectativa média de vida após o diagnóstico é de cerca de sete anos. [8] Menos de três por cento das pessoas vivem mais de quatorze anos após o diagnóstico. [9]
A causa e a progressão da doença de Alzheimer não são bem compreendidas. A pesquisa indica que a doença está associada a placas e emaranhados no cérebro. [10] Os tratamentos atualmente em uso oferecem um pequeno benefício sintomático; nenhum tratamento para retardar ou interromper a progressão da doença ainda não está disponível. Em 2008, mais de 500 ensaios clínicos analisaram possíveis tratamentos para a DA, mas não se sabe se algum deles terá sucesso. [11] Muitas medidas foram sugeridas para a prevenção da doença de Alzheimer, mas seu valor não foi comprovado para retardar o curso e reduzir a gravidade da doença. A estimulação mental, exercícios e uma dieta balanceada são freqüentemente recomendados, tanto como uma possível medida preventiva quanto como uma forma sensata de controlar a doença. [12]
Como a doença de Alzheimer não tem cura e é degenerativa, o manejo do paciente é essencial. O papel de cuidador principal geralmente é assumido pelo cônjuge ou por um ente querido. [13] Sabe-se que a doença de Alzheimer representa uma grande carga para os cuidadores; as pressões podem ser de longo alcance, envolvendo elementos sociais, psicológicos, físicos e econômicos da vida do cuidador. [14] [15] [16] Em países desenvolvidos, a doença de Alzheimer é uma das doenças mais caras para a sociedade. [17] [18]
Contente
Características da doença de Alzheimer
Predemência
Os primeiros sintomas costumam ser confundidos com envelhecimento ou estresse. [4] Testes neuropsicológicos detalhados podem revelar dificuldades cognitivas leves até oito anos antes que uma pessoa atenda aos critérios clínicos para o diagnóstico de DA. [19] Esses primeiros sintomas podem afetar até as atividades mais complexas da vida diária. [20] O déficit mais notável é a perda de memória, que resulta em dificuldade de se lembrar de fatos aprendidos recentemente e na incapacidade de adquirir novas informações. [21] [22] Problemas sutis com as funções executivas de atenção, planejamento, flexibilidade e pensamento abstrato, ou alterações na memória semântica (memória de significados e relações conceituais), também podem ser sintomáticos dos estágios iniciais da MA. [23] [24] A apatia pode ser observada nesse estágio e continua sendo o sintoma neuropsiquiátrico mais persistente ao longo da doença. [25] [26] [27] O estágio pré-clínico da doença também foi chamado de comprometimento cognitivo leve, [28], mas ainda há debate se esse termo corresponde a uma entidade diagnóstica diferente per se. Ou simplesmente em um primeiro estágio da doença. [29]
Demência precoce na doença de Alzheimer
Em pessoas com DA, a crescente deterioração do aprendizado e da memória leva, em última análise, a um diagnóstico definitivo. Em uma pequena proporção deles, dificuldades de linguagem, funções executivas, percepção (agnosia) ou execução de movimentos (apraxia) são mais importantes do que problemas de memória. [30] AD não afeta todas as capacidades de memória da mesma maneira. Memórias mais antigas da vida de uma pessoa (memória episódica), fatos aprendidos (memória semântica) e memória implícita (a memória do corpo de como fazer as coisas, como usar um garfo para comer) são menos afetadas do que novos fatos ou memórias. [31] [32] Os problemas de linguagem são caracterizados principalmente pela diminuição do vocabulário e da fluência das palavras, o que leva a um esgotamento geral da linguagem oral e escrita. Nesse ponto, a pessoa com doença de Alzheimer geralmente é capaz de comunicar ideias básicas de maneira adequada. [33] [34] [35] Ao realizar tarefas motoras finas, como escrever, desenhar ou vestir, pode haver alguma dificuldade na coordenação de movimentos e planejamento (apraxia), o que faz as pessoas parecerem desajeitadas. À medida que a doença progride, as pessoas com DA podem frequentemente continuar a realizar muitas tarefas independentemente, mas podem precisar de ajuda ou supervisão para atividades que demandam mais do ponto de vista cognitivo. [30]
Demência moderada
A deterioração gradual acaba por dificultar a independência. [30] As dificuldades de fala tornam-se evidentes devido à incapacidade de lembrar o vocabulário, o que leva a substituições incorretas de palavras frequentes (parafasias). As habilidades de leitura e escrita também estão gradualmente sendo perdidas. [33] [37] Sequências motoras complexas tornam-se menos coordenadas com o tempo, reduzindo a capacidade de realizar a maioria das atividades da vida diária. [38] Durante esta fase, os problemas de memória pioram e a pessoa pode não reconhecer as pessoas próximas a ela. [39] A memória de longo prazo, que antes estava intacta, fica prejudicada, [40] e as mudanças de comportamento tornam-se mais frequentes. Manifestações neuropsiquiátricas comuns são errância, pôr do sol, [41] irritabilidade e condições instáveis, levando ao choro, explosões não premeditadas de agressão ou resistência ao cuidado. Cerca de 30% dos pacientes também desenvolvem erros de identificação delirante e outros sintomas delirantes. [42] [25] A incontinência urinária pode se desenvolver. [43] Esses sintomas criam estresse para entes queridos e cuidadores, que pode ser reduzido movendo a pessoa do cuidado domiciliar para outras instalações de cuidado de longo prazo. [30] [44]
Demência avançada na doença de Alzheimer
Durante esta última fase da DA, o paciente fica totalmente dependente dos cuidadores. A linguagem é reduzida a frases simples ou mesmo palavras isoladas, levando à perda total da fala. [33] Apesar da perda das habilidades de linguagem verbal, os pacientes geralmente podem compreender e retornar sinais emocionais. [45] Embora a agressão ainda possa estar presente, apatia extrema e exaustão são resultados muito mais comuns. [30] No final, os pacientes não serão capazes de realizar as tarefas mais simples sem assistência. A massa muscular e a mobilidade deterioram-se ao ponto de ficarem acamados, [46] e perdem a capacidade de comer. [47] Por fim, vem a morte, geralmente causada diretamente por algum fator externo, como úlceras de pressão ou pneumonia, e não pela doença em si. [48] [49]
Fisiopatologia da doença de Alzheimer
Neuropatologia
A doença de Alzheimer é caracterizada pela perda de neurônios e sinapses no córtex cerebral e em certas regiões subcorticais. Essa perda resulta em atrofia grosseira das áreas afetadas, incluindo degeneração do lobo temporal e do lobo parietal, e de partes do córtex frontal e giro cingulado. [50]
Placas amilóides e emaranhados neurofibrilares são claramente visíveis ao microscópio no cérebro de pessoas com DA. [10] As placas são depósitos densos e principalmente insolúveis de proteína beta-amilóide e material celular fora e ao redor dos neurônios. Eles continuam a se desenvolver em fibras retorcidas insolúveis na célula nervosa, geralmente chamadas de emaranhados. Embora muitas pessoas mais velhas desenvolvam placas e emaranhados como resultado do envelhecimento, o cérebro de pacientes com DA tem mais placas em regiões cerebrais específicas, como o lobo temporal. [51]
Bioquímica
A doença de Alzheimer foi identificada como uma doença de enrolamento incorreto de proteínas (proteopatia), causada pelo acúmulo de proteínas A-beta e tau anormalmente dobradas no cérebro. [52] As placas são constituídas por pequenos peptídeos, de 39 a 43 aminoácidos de comprimento, chamados de beta-amilóides (também escritos como A-beta ou A β ) A beta-amilóide é um fragmento de uma proteína maior chamada proteína precursora de amilóide (APP), uma proteína transmembrana que penetra através da membrana do neurônio. A APP é essencial para o crescimento, sobrevivência e reparo dos neurônios após a lesão. [53] [54] Na doença de Alzheimer, um processo desconhecido resulta na divisão da APP em fragmentos menores por enzimas por proteólise. [55] Um desses fragmentos dá origem a fibrilas beta-amilóides, que formam aglomerados que se depositam fora dos neurônios em formações densas chamadas placas senis. [10] [56]
A DA também é considerada uma tauopatia devido à agregação anormal da proteína tau. Cada neurônio possui um citoesqueleto, uma estrutura de suporte interna composta em parte por estruturas chamadas microtúbulos. Esses microtúbulos agem como trilhas, guiando nutrientes e moléculas do corpo celular até as extremidades do axônio e vice-versa. Uma proteína chamada tau estabiliza os microtúbulos quando é fosforilada e, portanto, é chamada de proteína associada aos microtúbulos. Na DA, o tau sofre alterações químicas, tornando-se hiperfosforilado; ele então começa a se associar a outros fios, criando emaranhados neurofibrilares e desintegrando o sistema de transporte do neurônio. [57]
Mecanismo da doença de Alzheimer
A maneira exata pela qual os distúrbios na produção e agregação do peptídeo beta-amilóide causam a patologia da DA não foi elucidada. [58] A hipótese amilóide tradicionalmente aponta para o acúmulo de peptídeos beta-amilóides como o evento central que desencadeia a degeneração dos neurônios. O acúmulo de fibrilas amilóides agregadas, que se acredita ser a forma tóxica da proteína responsável por interromper a homeostase do íon cálcio da célula, induz a morte celular programada (apoptose). [59] Também sabemos que A β se acumula seletivamente nas mitocôndrias das células cerebrais com doença de Alzheimer e também inibe certas funções enzimáticas e a utilização de glicose pelos neurônios. [60]Vários processos inflamatórios e citocinas também podem desempenhar um papel na patologia da doença de Alzheimer. A inflamação é um marcador geral de dano tecidual em qualquer doença e pode ser secundária a dano tecidual na DA ou um marcador de resposta imunológica. [61]
Genético
Enquanto a forma rara e inicial da doença de Alzheimer é explicada principalmente por mutações em três genes, a forma mais comum ainda não foi explicada por um modelo puramente genético. O gene APOE é o mais importante fator de risco genético para a doença de Alzheimer descoberto até o momento, mas sua presença está longe de explicar todas as ocorrências da doença. [62]
Menos de 10% dos casos de DA que ocorrem antes dos 60 anos são devidos a mutações autossômicas dominantes (familiares), que, portanto, representam menos de 0,01% de todos os casos. [62] [63] [64] Essas mutações foram encontradas em três genes diferentes: a proteína precursora da amiloide (APP) e as presenilinas 1 e 2. [62] A maioria das mutações nos genes de APP e presenilina aumenta a produção de 'um pequeno proteína chamada Abeta42, que é o principal componente das placas senis. [65]
A maioria dos casos de doença de Alzheimer não é herdada na família, mas os genes podem atuar como fatores de risco. O fator de risco genético mais conhecido é a hereditariedade de alelo ε 4 de apolipoproteína E (APOE). Este gene está envolvido em até 50% dos casos esporádicos tardios de Alzheimer. [66] Os geneticistas concordam que muitos outros genes também atuam como fatores de risco ou têm efeitos protetores que influenciam o desenvolvimento da doença de Alzheimer tardia. [62] Mais de 400 genes foram testados para associação com DA tardia esporádica. [67] Um exemplo é uma variante do gene reelin que pode contribuir para o risco de Alzheimer em mulheres. [68]
As causas
Existem três principais hipóteses concorrentes para explicar a causa da doença. A mais antiga, na qual se baseiam as terapias medicamentosas mais disponíveis atualmente, é a hipótese colinérgica, que propõe que a DA é causada pela síntese reduzida do neurotransmissor acetilcolina. A hipótese colinérgica não manteve amplo suporte, em grande parte porque os medicamentos para tratar a deficiência de acetilcolina não foram muito eficazes. Outros efeitos colinérgicos também foram propostos, por exemplo, o início da agregação em grande escala da amiloide, [69] levando a uma neuroinflamação generalizada. [50]
Em 1991, a hipótese amilóide postulou que depósitos beta amilóide (A β ) são a causa raiz da doença. [70] [71] Esta é uma teoria convincente porque o gene precursor da beta amiloide (APP) está localizado no cromossomo 21, e as pessoas com trissomia 21 (síndrome de Down) que, portanto, têm uma cópia extra do gene presente quase universalmente na DA aos 40 [72] [73] Além disso, o APOE4, o principal fator de risco genético para a DA, causa o acúmulo excessivo de amiloide no cérebro antes do aparecimento dos sintomas da DA. Então o depósito NO β precede a DA clínica. [74] Outras evidências vêm da descoberta de que camundongos transgênicos que expressam uma forma mutante do gene APP humano desenvolvem placas amilóides fibrilares e patologia cerebral semelhante ao Alzheimer. [75] Uma vacina experimental foi encontrada para limpar as placas amilóides nos primeiros testes em humanos, mas não teve efeito significativo sobre a demência. [76]
A deposição de placas amilóides não se correlaciona bem com a perda neuronal. [77] Essa observação apóia a hipótese da tau, a ideia de que anormalidades na proteína tau desencadeiam a cascata da doença. [71] Nesse modelo, a tau hiperfosforilada começa a se associar a outros fios da tau. Eventualmente, eles formam emaranhados neurofibrilares dentro dos corpos das células nervosas. [78] Quando isso acontece, os microtúbulos se desintegram, quebrando o sistema de transporte do neurônio. Isso pode resultar primeiro em disfunções na comunicação bioquímica entre os neurônios e, posteriormente, na morte celular. [79]
Diagnóstico
A doença de Alzheimer é geralmente diagnosticada clinicamente a partir da história do paciente, história parental colateral e observações clínicas, com base na presença de características neurológicas e neuropsicológicas características e na ausência de outras condições. [80] [81] Imagens médicas avançadas com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RNM) e com tomografia por emissão de fóton único (SPECT) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET) podem ser usadas para ajudar a excluir outras patologias cerebrais ou subtipos de demência. [82] A avaliação do funcionamento intelectual, incluindo testes de memória, pode caracterizar ainda mais o estado da doença. [4] As organizações médicas criaram critérios diagnósticos para facilitar e padronizar o processo diagnóstico para os médicos em atividade. Às vezes, o diagnóstico pode ser confirmado ou feito na autópsia, quando o material do cérebro está disponível e pode ser examinado histologicamente. [83]
Critério de diagnóstico
O Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Comunicativos e Derrame e a Associação de Doença de Alzheimer e Distúrbios Relacionados (agora conhecida como Associação de Alzheimer) estabeleceram os critérios diagnósticos mais comumente usados para a doença de Alzheimer. [84] Esses critérios exigem que a presença de comprometimento cognitivo e uma síndrome de demência suspeita sejam confirmados por testes neuropsicológicos para um diagnóstico clínico de DA possível ou provável. A confirmação histopatológica, incluindo o exame microscópico do tecido cerebral, é necessária para um diagnóstico definitivo. Boa confiabilidade estatística e boa validade foram demonstradas entre os critérios diagnósticos e a confirmação histopatológica definitiva. [85] Oito domínios cognitivos são mais frequentemente alterados na DA: memória, linguagem, habilidades perceptivas, atenção, habilidades construtivas, orientação, resolução de problemas e habilidades funcionais. Esses domínios são equivalentes aos critérios NINCDS-ADRDA Alzheimer conforme listado no Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-IV-TR) publicado pela American Psychiatric Association. [86] [87]
Ferramentas de diagnóstico
Os testes de rastreamento neuropsicológico, como o Mini Exame do Estado Mental (MEEM), são amplamente utilizados para avaliar os déficits cognitivos necessários ao diagnóstico. Tabelas de teste mais abrangentes são necessárias para alta confiabilidade dos resultados, especialmente nos estágios iniciais da doença. [88] [89] O exame neurológico no início da DA geralmente fornecerá resultados normais, com exceção de comprometimento cognitivo óbvio, que pode não diferir da demência padrão. Exames neurológicos adicionais são cruciais no diagnóstico diferencial de DA e outras doenças. [4] Entrevistas com membros da família também são usadas na avaliação da doença. Os cuidadores podem fornecer informações importantes sobre habilidades para a vida, bem como o declínio da função mental de uma pessoa ao longo do tempo. [90] A perspectiva de um cuidador é particularmente importante porque uma pessoa com DA geralmente não tem consciência de seus próprios déficits. Frequentemente, as famílias também têm dificuldade em detectar os primeiros sintomas de demência e podem não comunicar informações exatas a um médico. [92] Testes adicionais fornecem informações adicionais sobre certas características da doença ou são usados para descartar outros diagnósticos. Os exames de sangue podem identificar outras causas de demência além da DA [4] - causas que podem, em casos raros, ser reversíveis. [93] Testes psicológicos para depressão são usados, pois a depressão pode ser concomitante com a DA ou ser a causa do comprometimento cognitivo. [94] [95]
Quando disponível como uma ferramenta de diagnóstico, a neuroimagem SPECT e PET é usada para confirmar um diagnóstico de Alzheimer em conjunto com avaliações envolvendo o exame do estado mental. [96] A capacidade do SPECT de diferenciar a doença de Alzheimer de outras causas possíveis em uma pessoa já sabidamente com demência parece ser superior às tentativas de diagnóstico por teste mental e história. [97] Uma nova técnica conhecida como PiB PET foi desenvolvida para imagens diretas e claras de depósitos de beta-amiloide in vivo usando um traçador que se liga seletivamente aos depósitos de Abeta. [98] Outro marcador objetivo recente da doença é a análise do líquido cefalorraquidiano para proteínas amilóides beta ou tau. [99] Esses dois avanços levaram à proposta de novos critérios diagnósticos. [84] [4]
Prevenção
Atividades intelectuais, como jogar xadrez ou interações sociais regulares, foram associadas a um risco reduzido de DA em estudos epidemiológicos, embora nenhuma relação causal tenha sido encontrada.
Atividades intelectuais, como jogar xadrez ou interações sociais regulares, foram associadas a um risco reduzido de DA em estudos epidemiológicos, embora nenhuma relação causal tenha sido encontrada.
Estudos globais de medidas para prevenir ou retardar o início da DA frequentemente produziram resultados inconsistentes. No momento, não parece haver nenhuma evidência definitiva para apoiar a crença de que uma medida específica seja eficaz na prevenção da DA. [100] No entanto, estudos epidemiológicos propuseram relações entre certos fatores modificáveis, como dieta, risco cardiovascular, produtos farmacêuticos ou atividades intelectuais, entre outros, e a probabilidade de uma população desenvolver DA. Somente mais pesquisas, incluindo ensaios clínicos, determinarão se, de fato, esses fatores podem ajudar a prevenir a DA. [101]
Os componentes de uma dieta mediterrânea, que incluem frutas e vegetais, pão, trigo e outros grãos, azeite, peixe e vinho tinto, podem, individualmente ou em conjunto, reduzir o risco e o curso da doença de Alzheimer. [102] Várias vitaminas, como B12, B3, C ou ácido fólico, foram encontradas em alguns estudos como associadas a um risco reduzido de DA [103], mas outros estudos indicam que não têm efeito significativo no início ou no curso da doença. e pode ter efeitos colaterais graves. [104] A curcumina na cúrcuma com especiarias ao curry mostrou alguma eficácia na prevenção de danos cerebrais em modelos de camundongos. [105] A prevalência de DA em idosos na Índia é estimada em cerca de um quarto da dos Estados Unidos [106], e acredita-se que o consumo de curry tenha uma correlação positiva com a função cognitiva em idosos asiáticos. [107]
Embora os fatores de risco cardiovascular, como colesterol alto, hipertensão, diabetes e tabagismo, estejam associados a um risco maior de desenvolver e progredir da DA, [108] [109] as estatinas, que são medicamentos para baixar o colesterol, não foram eficazes na prevenção ou melhora progressão da doença. [110] [111] No entanto, o uso em longo prazo de antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) está associado a uma probabilidade reduzida de desenvolver DA em algumas pessoas. [112] Não se acredita mais que outras terapias farmacêuticas, como a terapia de reposição hormonal feminina, previnam a demência, [113] [114] e uma revisão sistemática de 2007 concluiu que havia evidências inconsistentes e não convincentes de que o ginkgo tem um efeito positivo no comprometimento cognitivo. [115]
Atividades intelectuais como leitura, jogos de tabuleiro, palavras cruzadas, instrumentos musicais ou interações sociais regulares também podem atrasar o início ou reduzir a gravidade da doença de Alzheimer. [116] [117] O bilinguismo também está relacionado a um início tardio da doença de Alzheimer. [118]
Alguns estudos mostraram um risco aumentado de desenvolver DA com exposição ocupacional a campos magnéticos, [119] [120] ingestão de metais, especialmente alumínio, [121] [122] ou exposição a solventes. [123] A qualidade de alguns desses estudos foi criticada, [124] e outros estudos concluíram que não há associação entre esses fatores ambientais e o desenvolvimento de DA. [125] [126] [127] [128]
Gestão
Não há cura para a doença de Alzheimer; os tratamentos disponíveis oferecem benefício sintomático relativamente baixo, mas permanecem de natureza paliativa. Os tratamentos atuais podem ser divididos em medicamentos, psicossociais e assistenciais.
Farmacêutico
Quatro drogas estão atualmente aprovadas por agências regulatórias como a Food and Drug Administration (FDA) e a European Medicines Agency (EMEA) para tratar as manifestações cognitivas da DA: três são inibidores da DA. Acetilcolinesterase e a outra é a memantina, um NMDA antagonista do receptor. Nenhum medicamento tem qualquer indicação para retardar ou interromper a progressão da doença.
A atividade reduzida dos neurônios colinérgicos é uma característica bem conhecida da doença de Alzheimer. [129] Os inibidores da acetilcolinesterase são usados para reduzir a taxa de degradação da acetilcolina (ACh), aumentando assim a concentração de ACh no cérebro e combatendo a perda de ACh causada pela morte de neurônios colinérgicos. [130] Em 2008, os inibidores da colinesterase aprovados para o tratamento dos sintomas da DA são donepezil (nome comercial Aricept), [131] galantamina (Razadyne), [132] e rivastigmina (marca Exelon [133] e Exelon Patch [134 ]). Existem algumas evidências da eficácia desses medicamentos na doença de Alzheimer leve a moderada, [135] e algumas evidências de seu uso em um estágio avançado. Apenas o donepezil é aprovado para o tratamento da demência avançada na DA. [136] O uso dessas drogas no comprometimento cognitivo leve não mostrou nenhum efeito no retardo do início da DA. [137] Os efeitos colaterais mais comuns são náuseas e vômitos, ambos relacionados ao excesso colinérgico. Esses efeitos colaterais ocorrem em cerca de dez a vinte por cento dos usuários e são de intensidade leve a moderada. Os efeitos colaterais menos comuns incluem cãibras musculares, diminuição da freqüência cardíaca (bradicardia), diminuição do apetite e do peso e aumento da produção de ácido estomacal. [138] O glutamato é um neurotransmissor excitatório útil do sistema nervoso, embora quantidades excessivas no cérebro possam levar à morte celular por meio de um processo denominado excitotoxicidade, que consiste na superestimulação dos receptores de glutamato. A excitotoxicidade ocorre não apenas na doença de Alzheimer, mas também em outras doenças neurológicas, como a doença de Parkinson e a esclerose múltipla. [139] Memantina (nomes comerciais Akatinol, Axura, Ebixa / Abixa, Memox e Namenda), [140] é um antagonista do receptor NMDA não competitivo usado pela primeira vez como um agente anti-influenza. Atua no sistema glutamatérgico bloqueando os receptores NMDA e inibindo sua superestimulação pelo glutamato. [139] A memantina demonstrou ser moderadamente eficaz no tratamento da doença de Alzheimer moderada a grave. Seus efeitos nos estágios iniciais da DA são desconhecidos. [141]